Il Museo Provinciale di Storia Naturale di Livorno fu istituito nel 1929 sulla base del ricco materiale scientifico del Gabinetto di Storia Naturale dell'Istituto Tecnico "Amerigo Vespucci", raccolto tra il 1871 ed il 1909 da illustri naturalisti livornesi. Purtroppo durante i bombardamenti del 1944 il patrimonio naturalistico andò distrutto. Dopo la guerra il Museo fu trasferito presso l'Acquario Comunale e nel 1952 fu riaperto al pubblico.
Nel 1980, finalmente il Museo viene trasferito nell'attuale sede di Villa Henderson, il cui edificio principale, completamente ristrutturato, ospita il cuore operativo dell'Istituto.
Il progetto di recupero e di ristrutturazione del complesso edilizio di Villa Henderson ha portato alla definizione di due fasi principali: la prima costituita da un'indagine sulla storia e le condizioni dell'impianto; la seconda dall'applicazione di un metodo specifico con il fine di ricercare le risposte compatibili sia da un punto di vista architettonico che economico. La collocazione del Museo in Villa Henderson, posto fra Villa Fabbricotti, Villa Lloyd, Villa Mimbelli e la Terrazza Mascagni (dove è situato l'acquario), viene intesa anche come realizzazione di un'asse di collegamento Est-Ovest, trasversale ed alternativo agli esistenti percorsi nord-sud della città. Asse che, per gli interessi che può suscitare nei cittadini, offre la possibilità di decongestionare il centro urbano, organizzando e riqualificando altri settori del territorio. L'antica immagine di un Museo chiuso in se stesso viene così rivista come un elemento di un sistema urbano aperto e polivalente. Nell'edificio principale della settecentesca Villa Henderson, collegato con il settore espositivo e con l'auditorium, è stato organizzato il settore tecnico-amministrativo che comprende la Direzione, la Segreteria, gli uffici dei Conservatori, la sala grafica, i Laboratori per i Gruppi di studio, la Biblioteca e la sala lettura.